Detta anche San Simeone Grande, si vuole fondata nel X secolo e successivamente restaurata a più riprese, l'intervento più curioso risale al XVIII secolo quando venne elevato un nuovo pavimento sopra il precedente per ordine della Sanità poichè nella chiesa era stato seppellito un appestato. Per quanto la leggenda sia poco credibile, il restauro del 1839 ha confermato l'esistenza di un pavimento antico ricco di sigilli.
Immediatamente nell'altare a fianco dell'entrata s'incontra La presentazione al tempio di Jacopo Palma il Giovane, pala che originariamente ornava l'altar maggiore. La Statua giacente di Simone Profeta - da cui la chiesa prende il nome - si ritiene opera di Marco Romano.