La prima fondazione risale al IX sec. e subì in seguito numerose trasformazioni. Fu luogo di sepoltura per molti dogi della storia arcaica della Serenissima.
La facciata della chiesa, così come appare oggi, fu costruita da Mauro Codussi alla fine del '400, il quale divise la parte mediana da quelle laterali per mezzo di colonne binate e dispose le aperture delle finestre in numero decrescente dal basso verso l'alto, fino al grande arco che racchiude una sola apertura circolare. Al di sopra della porta campeggia la statua di San Zaccaria.
La chiesa ha una pianta a tre navate divise da colonne e soffitto a volta a crocera ed ospita moltissime opere di notevole interesse rappresentando quindi un punto fermo di ogni itinerario per le chiese di Venezia. Tra queste la pala di Giovanni Bellini, Vergine col putto in trono, Santi ed Angeli musicanti del 1505.
Tutte le pareti delle navate laterali sono ornate da dipinti raffiguranti scene religiose, come l'Adorazione dei Magi e l'Adorazione dei Pastori, o momenti della storia veneziana, come la Visita annuale del Doge alla Chiesa nel giorno di Pasqua. Era usanza, infatti, che il Doge di Venezia venisse a far visita alla chiesa di San Zaccaria nel giorno di Pasqua in ringraziamento alla monache che, alla fine del '200, diedero in dono parte del loro orto alla Serenissima permettendo così l'ampliamento di Piazza San Marco.